五分钟带您了解有关肿瘤的免疫治疗

　　免疫治疗是当下非常热门的话题，关于免疫治疗标志物的研究也在如火如荼进行中。目前，有很多个免疫治疗标志物，包括了肿瘤细胞本身的TMB，淋巴细胞浸润的情况以及整个肿瘤微环境状态的改变。肿瘤免疫周期的每一个环节都有可作为未来指导用药的标志物。

　　肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）是目前比较成熟的、能够在临床上应用的标志物之一，既往研究证实TMB偏高与疗效呈正相关。

　　根据AACR 2017大会最新报告，研究人员采用TMB作为标志物对CheckMate-026三期临床试验进行回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群。

　　上图显示，在TMB高的患者中，采用Opdivo治疗结果显著优于化疗：中位无进展生存期（medianPFS）9.7月vs.5.8月，客观缓解率（ORR）47%vs.28%。这一结果为Opdivo作为非小细胞肺癌一线用药带来新希望。

　　近期，随着BMS公布CheckMate-032的试验结果，再次证实了TMB偏高与疗效呈正相关，是可以预测免疫药物的疗效的。

　　TMB（tumor mutational burden）即肿瘤突变负荷，指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失（非同义突变）突变的总数。

　　TMB涉及到两个重要概念：种系突变或胚系突变（Germline Mutation）和体细胞突变（Somatic Mutation），胚系突变又叫生殖细胞突变，是来源于精子或卵子这些生殖细胞的突变，可以遗传，并且通常身上所有细胞都带有突变，比如血友病，镰刀细胞贫血等。

　　体细胞突变为获得性突变，在诱变剂的影响下发生突变，即是在生长发育过程中或者环境因素影响下后天获得的突变。

　　到底什么样的病人容易TMB高，和哪些因素有关？

　　吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，就容易TMB高。在分子层面，MSI-H、DNA错配修复缺陷（deficient Mismatch Repair,dMMR）的病人往往TMB高。

　　此外，近期一项大型基因分析发现，在肺癌中携带下述基因变异的病友，更容易TMB高，这些基因分别是：RRM1，TP53，FANCE，NEIL1，POLE，POLG，FANCE，GEN1，RPA1。赶紧回去翻翻自己的基因检测报告，看看有没有上述幸运基因吧。